（****实验室）信息表
实验室名称 ：
福建省天然药物药理学重点实验室 学 科 分 类 ：
依 托 单 位 ：
福建医科大学药学院
通 讯 地 址 ：
福建省福州市大学新区学府北路 1 号 联 系 人 ：
张志强 联 系 电 话 ：
传 真 ：
邮 箱 ：
一、 实验室的研究方向，主要研究内容，未来 3 年的目标 1 2.1 肿瘤药理。
（1 1 ）合成小分子抗肿瘤药物研究：从我省特色中药姜黄中寻找分子靶点抗癌药，长期研究发现多酚类化合物姜黄素（Cur）是热休克蛋白 90的抑制剂。但是 Cur 水溶性差，生物利用度低，成为限制其临床应用的主要因素和产业化的瓶颈。在此基础上通过药物分子设计，合成系列衍生物，寻找比 Cur 更强的抗癌作用，又有优良的药代动力学特性的先导化合物。2017 年以前，相关研究成果已获中国发明专利 9 项，发表 16篇 SCI 论文，多篇论文发表于国际权威杂志。曾获德彪中国奖三等奖、福建省科技进步二等奖、福建省自然科学三等奖，福建省医学科技一等奖等奖项。在 2017-2018 年度，该方向发表论文 3 篇，其中 SCI 论文 2篇；获得中国发明专利授权 3 项，英国专利授权 1 项；“姜黄素结构改造、剂型筛选与活性评价的系列研究”获福建省科学技术进步奖三等奖。
（2 2 ）天然小分子抗肿瘤药物研究：课题组从雷公藤中提取纯化得到高纯度雷公藤内酯醇晶体，完成多种人癌鼠移植瘤模型和人癌细胞系的评价。课题组的研究表明，TPL 对人结肠癌裸小鼠移植瘤模型的效果明显强于人血液系统肿瘤的裸小鼠移植瘤模型，有望开发成对消化道肿瘤具有特殊疗效的抗癌一类新药。2017-2018 年度，该研究方向发表论文 1篇。
进行灵芝抗肿瘤组分中药的系列研究，发现灵芝抗肿瘤有效部位的新组合可以大幅度提高其体内抗肿瘤效果，可望开发成为新的灵芝组分中
药。从灵芝中提取分离得到新的三萜单体，发现具有逆转肿瘤多药耐药的活性。2017-2018 年度，该研究方向获中国发明专利授权 2 项。
（3 3 ）
药物新靶点的研究和 多靶点抗肿瘤药物研究
基于网络药理学，寻找和验证 DNA 修复网络的新靶点，研发多靶点抗肿瘤新药。实验室在国际上首先报道 IKKβ能够调控 DNA 修复，发现了 IKKβ抑制剂能够有效增敏乳腺癌的放射治疗，且在 AML 细胞中可抑制 DNA修复，在移植瘤小鼠体内明显增强 DNA 损伤药物的抗肿瘤作用。该研究方向已获得 3 项国家自然科学基金面上项目和省杰出青年项目的资助，2017 年以前，该方向已发表 SCI 和核心期刊论文 30 余篇，申请专利 3项。2017-2018 年度，该研究方向发表 SCI 论文 1 篇。实验室在该方向上继续寻找和验证 DNA 修复调控网络中起重要作用的几个 mRNA 和LncRNA，利用计算机模拟技术，设计、筛选、化学合成新型的、具有自主知识产权、多靶点的 DNA 修复抑制剂。
2.2 神经药理。
本研究方向长期致力于探索药物或药用活性神经精神药理作用及其机制，已在国内外发表研究论著 80 多篇，其中 SCI 源期刊 13 篇， 《MEDLINE》收录 21 篇；获得国家发明专利授权 3 项。近年来致力于钩吻生物碱单体抗神经精神疾病作用及其机制研究以及相关的创新药物研发工作，率先从本地盛产的钩吻分离纯化获得钩吻素子等钩吻生物碱单体，并发现2 种新的钩吻生物碱单体；优先发现钩吻素子等钩吻生物碱单体具有抗神经病理性疼痛、慢性炎性疼痛作用以及抗焦虑作用、抗类风湿性关节炎作用。2017-2018 年度，该研究方向发表 SCI 论文 2 篇。
2.3 生物肽生化药理。
主要进行下列两方面的研究：蛇毒中活性组分的分离纯化及药理学活性研究，如抗肿瘤活性成分细胞毒素、金属蛋白酶抑制剂等。眼镜蛇毒含有能特异性破坏肿瘤细胞膜的毒素称细胞毒素,“癌息定”是从眼镜蛇毒中分纯到的细胞毒素纯品，已完成药学、药理学大部分工作，现对动物的急性、长期和特殊毒性进行研究，评价其安全性，为申请临床研究提供临床前研究资料。
今后的研究方向
（一）以 分子伴侣相关的蛋白降解为靶点的抗肿瘤药物研究 分子伴侣是一类能帮助新生蛋白质进行正确组装、折叠、转运、维持其稳定性，主要包括热休克家族（HSP90\HSP70\HSP60）和伴侣素家族（TCP1）。在肿瘤发生发展及转移过程中,分子伴侣具有重要的作用。肿瘤重编程导致肿瘤增殖、耐药、代谢异常等过程中产生新的蛋白质，这些新生蛋白质都需要分子伴侣功能发挥作用，才能启动肿瘤增殖、耐药等恶性表型，因而抑制肿瘤细胞的分子伴侣功能，就有可能导致肿瘤重编程的重要蛋白被降解，最终抑制肿瘤细胞凋亡、焦亡并逆转伴随的肿瘤代谢异常。
1. Hsp90 抑制剂对肿瘤细胞代谢的影响 由于肿瘤组织通常处于低氧、营养缺乏等应激状态，需要表达许多功能蛋白质以应对应激状态之需，因此肿瘤细胞高表达各种分子伴侣以确保这些蛋白不被蛋白酶体降解，热休克蛋白90（Hsp90）就是其中最重要的一种。许多癌基因产物蛋白都是Hsp90的客户蛋
白（client protein）需要与Hsp90分子伴侣复合物结合才能获得足够的稳定性与活性。有趣的是与维持肿瘤代谢特征有关的重要蛋白质，例如Akt、HIF-1、Myc等都是Hsp90的客户蛋白。因此Hsp90在肿瘤能量代谢中处于调控的核心地位。如果抑制胞浆和线粒体的Hsp90，就有可能阻断肿瘤细胞生存所需的能量供应和生物分子合成，促使肿瘤细胞凋亡或死亡，为肿瘤治疗提供多靶点、多通路的治疗新策略，同时也为Hsp90抑制剂的研究开辟了新的领域。
本团队前期研究发现4-芳甲基姜黄素类化合物C086是肿瘤细胞胞浆与线粒体Hsp90的抑制剂，本研究方向进一步研究C086对癌细胞株胞浆、线粒体Hsp90功能的影响与能量代谢及其抗肿瘤作用特点的关系，重点分析对增殖缓慢的肿瘤细胞线粒体OXPHOS的影响与抑制肿瘤细胞干性特征的关系，以及对增殖期肿瘤细胞胞浆糖酵解影响与增殖抑制的关系；为开发新型胞浆与线粒体Hsp90双重抑制剂抗肿瘤候选新药奠定基础，拓展Hsp90抑制剂的研究的新领域。
2. 靶向蛋白降解新技术 PROTAC 的小分子抗癌药的研究 基于前期工作基础，本团队的整体建设目标是探讨白血病、消化道肿瘤以及鼻咽癌细胞在增殖、肿瘤耐药等重编程过程中分子伴侣所起的重要机制，寻找与分子伴侣相关的肿瘤靶蛋白降解新靶标，并且建立靶向蛋白降解新技术 PROTAC 平台，研发出 1-2 种有成药性的新型小分子抑制剂。
（二）胞 以肿瘤细胞 DNA 损伤修复为靶点的抗肿瘤药物研究 损伤 DNA 是当前临床治疗肿瘤常用的放射治疗及绝大多数抗癌
药物共同的分子机制。DNA 损伤的类型不尽相同，常见的有单链断裂（SSD），双链断裂（DSB），碱基损伤（Base damage）等。DNA修复能力异常激活和增强是导致肿瘤对 DNA 损伤剂耐药的重要分子基础；相反，修复缺陷则使肿瘤对其高敏感。因此研究肿瘤细胞深层次的 DNA 修复机制，对提高肿瘤治疗效果具有重要意义。
白血病和鼻咽癌发生和恶性转化过程中导致细胞的异常编程,并由此产生了肿瘤干细胞。肿瘤干细胞具有自我更新和可塑性潜能,是肿瘤耐药和复发的根源。因此,对肿瘤重编程和肿瘤干细胞的研究具有重大科学价值和临床意义。表观遗传调控在肿瘤重编程中发挥重要作用。染色质重塑复合物、组蛋白修饰和非编码 RNA 等表观遗传机制都参与了癌变重编程。这些表观遗传调控可以调控肿瘤干细胞的自我更新和分化形成新肿瘤的能力。表观遗传调控癌变重编程、肿瘤干细胞自我更新的调控以及针对肿瘤干细胞表观调控机制的靶向治疗等问题,已成为肿瘤生物学研究的重点。
（三）
雷 公藤内酯醇抗肿瘤药物研究与开发 1. 雷公藤内酯醇注射剂抗肿瘤新药开发 寻找对接药企，按照我国化学药物一类新药的要求，进行 TPL 原料药以及新制剂处方工艺的研究、质量标准的相关研究、制剂稳定性研究；新剂型临床前药效毒理研究，非临床药代动力学与毒代动力学试验。
2. 雷公藤内酯醇- 葡萄糖缀合物的合成及其抗肿瘤研究 根据肿瘤细胞在能量代谢方面主要依赖葡萄糖，肿瘤细胞膜葡萄
糖转运载体显著高于正常细胞的特点，借助肿瘤细胞葡萄糖转运载体介导的靶向通过，使用葡萄糖衍生物作为活性药物的载体，可将化疗药物选择性地递送至癌细胞。本方向拟与国际著名的糖化学专家、法国药学科学院院士、法国索邦大学教授张勇民院士合作，合成系列雷公藤内酯醇与不同葡萄糖衍生物的缀合物，筛选抗肿瘤活性高、毒性低、稳定性好的化合物，并进行体内外抗肿瘤活性与作用机制的研究。
（四）
灵芝抗肿瘤五类中药新药的研发 在前期研究基础上，进行灵芝脂溶性组分（GLZ）及水溶性组分（GLD）提取工艺优化研究，GLZ 及 GLD 的体内抗肿瘤药的确证研究，GLZ 及 GLD 的配比（质量比）的确证研究。组分中药原料药的质量标准研究，以 GLZ 与 GLD 混合后的原料药的高效液相色谱指纹图谱与主要成分含量测定相结合的方法进行质量控制，制定组分中药制剂的质量标准。
二、 承担的科研项目 代表性在研项目登记表（1 ）
主要在研项目 1 项目名称: 新型 Hsp90 抑制剂清除低氧低糖诱导的静止肿瘤细胞及其作用机理 项目来源单位：
国家自然基金面上项目（）
主持单位：福建医科大学 （3）
合作单位：
（4）
应用领域：
（5）
立项时间：
2019 年 9 月 1 日
（6）研究性质：
√A 基础研究
B 应用基础研究
C 应用研究
D 开发研究 （7）与国家政策关系：A 重点发展
√B 鼓励发展
C 引导发展
D 一般 （8）投资总金额：54 万元
（其中：政府投资：54
万元；自主投资
万元；
合作方投资
万元）
（9）研究进展：A 方案设计阶段
√B 专题研究阶段
C 技术集成阶段
D 实验室成果阶段
E 小试阶段
F
中试阶段 （10）研究项目概述（立项背景、研究内容、关键技术、研究目标、应用前景等）：
肿瘤组织中存在增殖缓慢、具有干性特征、对化疗药物耐药的静止细胞群，是肿瘤转移、复发的根源。清除静止肿瘤细胞，是提高肿瘤治疗效果的关键。在低氧低糖环境中的静止肿瘤细胞主要依赖线粒体氧化磷酸化供能，代谢可塑性低，抑制氧化磷酸化是清除这类肿瘤细胞的重要手段之一。课题组研发的新型Hsp90抑制剂C086能抑制肿瘤细胞线粒体Hsp90的功能，进而抑制氧化磷酸化，降低静止肿瘤细胞的干性特征。据此提出Hsp90在维持肿瘤细胞线粒体功能方面具有重作用,C086通过干扰线粒体Hsp90功能，抑制氧化磷酸化，清除静止肿瘤细胞的假说。本项目通过微环境模拟、基因敲除、能量代谢分析等方法系统验证Hsp90在维持静止肿瘤细胞生存的方面的关键作用，探讨C086在低氧低糖条件下，通过抑制氧化磷酸化，清除静止肿瘤细的有效性和作用机理。并利用静止肿瘤细胞代谢可塑性低的致命弱点，探讨C086联合用药清除静止肿瘤细胞的有效方案。
代表性在研项目登记表（2 ）
主要在研项目 1 项目名称：
放射性肺纤维化基质重构对 Talin-Tiam1 连接及负调节信号 Rac1/SPRY2 的影响 项目来源单位：国家自然基金面上项目（）
主持单位：福建医科大学 （3）
合作单位：
（4）
应用领域：
（5）
立项时间：
2019 年 9 月 1 日
（6）研究性质：√A 基础研究
B 应用基础研究
C 应用研究
D 开发研究 （7）与国家政策关系：A 重点发展
√B 鼓励发展
C 引导发展
D 一般 （8）投资总金额：55 万元
（其中：政府投资：
55
万元；自主投资
万元；
合作方投资
万元）
（9）研究进展：A 方案设计阶段
√B 专题研究阶段
C 技术集成阶段
D 实验室成果阶段
E 小试阶段
F
中试阶段
（10）研究项目概述（立项背景、研究内容、关键技术、研究目标、应用前景等）：
肌成纤维细胞（MFB）凋亡抵抗、持续存在是放射性肺纤维化（RIPF）进行性发展的关键原因，但 MFB 发生凋亡抵抗的机制尚未明确。前期发现，RIPF 特征性病理改变—基质重构可诱导 MFB 凋亡抵抗，其机制与减少 SPRY2 膜定位、PI3K-AKT 通路活化有关。整合文献显示 SPRY2 膜定位活化对 AKT 具有负性调节作用，本项目在前期研究基础上提出假说：基质重构可能通过干扰 Rac1 活化而减少 SPRY2 膜定位，进而 AKT 脱抑制、MFB 抵抗凋亡。拟采用力学分析技术结合去细胞基质，研究基质重构的异常力学信息是否引发机械能敏感蛋白 Talin 与 Tiam1（Rac1 活化因子）结合不良，导致 Rac1 未活化、SPRY2 膜定位减少。本项目从基质重构这一新角度，开拓性探索基质重构力学信息向生化信号 Rac1/SPRY2 转接这一新颖过程，全新阐释 MFB 凋亡抵抗、RIPF 进展的关键机制，并为控制 RIPF 提供新思路。
代表性在研项目登记表（3 ）
主要在研项目 1 项目名称：
灵芝三萜诱导人鼻咽癌 CNE2 细胞凋亡的线粒体通路研究 项目来源单位：
福建省卫计委科研人才培养项目 主持单位：福建医科大学 （3）
合作单位：
（4）
应用领域：
（5）
立项时间：
2017 年 9 月
日
（6）研究性质：√A 基础研究
B 应用基础研究
C 应用研究
D 开发研究 （7）与国家政策关系：A 重点发展
B 鼓励发展
C 引导发展
D 一般 （8）投资总金额：12 万元
（其中：政府投资：12 万元；自主投资
万元；
合作方投资
万元）
（9）研究进展：A 方案设计阶段
B 专题研究阶段
C 技术集成阶段
D √实验室成果阶段
E 小试阶段
F
中试阶段 （10）研究项目概述（立项背景、研究内容、关键技术、研究目标、应用前景等）：
本项目基于申请人前期获得的抗鼻咽癌灵芝三萜组分（GLE），探讨 GLE 中高效低毒、结构新颖的活性成分；阐明灵芝三萜活性成分在诱导鼻咽癌 CNE2 细胞凋亡线粒体通路中的作用；为鼻咽癌治疗新药的研究提供重要的候选物及理论基础。
二、科研队伍信息 （1）学术带头人介绍 许建华教授、博导，厦门大学兼职教授，享受国务院特殊津贴。
现任福建省天然药物药理学重点实验室主任、福建医科大学学术委员会常务副主任、福建省生物医药工程研究中心主任，中国药理学会常务理事，中国药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员、中国抗癌协会抗癌药物副主任委员，教育部药学类教育指导委员会委员，国家科学奖评委，国家自然科学基金评委。福建省药理学会理事长, 福建省中华医学会福建分会理事副会长，福建省药学会常务理事，福建省药学会应用药理专业委员会主任委员，福建抗生素专业委员会委员，福建省肿瘤学会常务理事，福建省保健品协会副会长，公共卫生与临床医学杂志（复旦大学公共卫生临床医学中心主办）副主编，International Journal of Integrative Oncology 编委、世界肿瘤杂志编委、中国药业杂志编委、中国肿瘤防治杂志编委、福建医科大学学报编委，福建医学编委、福建省新药评审委员。
（2）实验室固定人员名单 表 表 13：
实验室固定人员名单 序号 姓名 年龄 学历 职称 职务 专业 参加本实验室 工作时间 1 陈纯 48 博士 教授
药理学
2 陈晓乐
博士 副教授
3 陈洲
博士 教授
4 邓艳平
5 范莹娟
6 李鹏 39 博士 副教授
天然药物化学
7 许建华 61 博士 教授
药理学
8 吴丽贤金桂林
9 金桂林
10 林菁
11 刘洋
12 张志强 43 博士 副研究员
药理学
13 谢捷明
14 黄秀旺
15 许盈
16 许云禄
17 杨渐
18 阳菊华
19 叶敏
20 俞昌喜
21 张南文
22 张志强 43 博士 副研究员
药理学